La leggenda racconta che Matilde di Westfalia (895-968 d.c.), madre dell’imperatore Ottone Primo, mentre era in cammino verso Roma per costruire una chiesa dedicata al Santo Sepolcro di Gerusalemme, fu costretta a fermarsi ad Acquapendente perchè i muli carichi dell’oro necessario per la costruzione di bloccarono e non vollero più ripartire.
Durante la notte la regina fece un sogno che le rivelò che quello doveva essere il luogo nel quale edificare la chiesa.
Sorse così sotto il transetto e all’abside una cripta al cui interno fu fatto costruire un sacello che rappresentava per il pellegrino l’Edicola che a Gerusalemme costudisce la tomba vuota del Cristo.
Nel medioevo la basilica era frequentata da pellegrini e da crociati, essendo situata sulla via Francigena diretta a Roma.
Ha assunto il titolo di cattedrale nel 1649 ed è stata oggetto nel corso dei secoli di numerosi interventi di abbellimento.
La facciata dell’edificio è frutto di lavori di restauro promossi nel 1746 da Papa Benedetto XIV, lavori che
interessarono anche l’interno.